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    公开号:WO1986004240A1
    申请号:PCT/EP1985/000589
    申请日:1985-11-04
    公开日:1986-07-31
    发明作者:Jürgen GUDJONS；Peter Wiesert；Roland Reiner
    申请人:Battelle - Institut E.V.；
    IPC主号:C07K14-00
    专利说明:
    [0001] Blutersatz
    [0002] Beschreibung
    [0003] Die Erfindung betrifft einen Blutersatz auf der Basis von bioverträglichen Polymeren und Hämoglobin.
    [0004] Sauerstofftransportierende Präparate mit und ohne Plasmaexpanderwirkung sind bereits als Blutersatz bekannt. Läßt man die Fluorkarbone wegen ihres vollsynthetischen
    [0005] Charakters außer acht, so gibt es noch eine Reihe halbsynthetischer und natürlicher Produkte.
    [0006] Das von der Herstellung einfachste Präparat ist die stromafreie Hämoglobinlösung. Da diese weder Membranstrukturen noch Antigendeterminaten enthält, entfallen sowohl die Probleme der Typisierung als auch der Sensibilisiarung. Der wesentliche Nachteil der stromafreien Hämoglobinlösung liegt in der zu kurzen intravasalen Halbwertzeit, die für ein Blut- bzw. Plasmaersatzmittel sechs bis zwölf Stunden betragen sollte. Die mittlere zirkulatorische Halbwertzeit liegt für Chargen 6 %iger stromafreier Hämoglobinlösungen bei 100 bis 140 Minuten. 240 Minuten nach Austausch von 2 ml/kg Vollblut sind nur noch ca. 20 % stromafreier Hämoglobinlösung im Blutkreislauf nachweisbar. Ein weiterer Nachteil der stromafreien Hämoglobinlösung ist die in vitro deutlich nach links verschobene Sauerstoff-Bindungskurve gegenüber der Sauerstoffdissoziationskurve des Normalblutes. Das bedeutet, daß die Sauerstoff-Affinität des Hämoglobins wesentlich erhöht ist und dadurch der Sauerstoff im Gewebe zu schwer wieder abgegeben wird. Als Blutersatzmittel kann die stromafreie Hämoglobinlösung nur akzeptiert werden, wenn es gelingt, einerseits die intravasale Verweildauer zu erhöhen und andererseits die Abgabe des Sauerstoffs von dem sauerstoffbeladenen Hämoglobintetramer zu erleichtern.
    [0007] Methoden zur Lösung des Problems der zu kurzen intraversalen Verweildauer der stromafreien Hämoglobinlösungen sind bekannt. Man kann z. B. das Hämoglobintetramer einfach oder mehrfach über kovalente chemische Bindungen entweder an einen polymeren löslichen Träger binden oder über kürzere Kopplungsstücke mit weiteren Hämoglobintetrameren zu größeren Einheiten polymerisieren. Durch dieses Vorgehen erhält man Einheiten, die meist mehrere Hamoglobintetramere enthalten und so groß sind, daß sie nicht mehr ohne vorangegangenen chemisch-physiologischen Abbau durch die Niere ausgeschieden werden können. Abgesehen von den unterschiedlichen Resten, die zur kovalenten Bindung nötig sind oder als polymere Träger fungieren, wird das Hämoglobintetramer immer an mindestens einer reaktiven Stelle durch die kovalente Bindung verändert. Da die zugänglichen reaktiven Gruppen im Hämoglobin jedoch auch für deren typische biologische Eigenschaften wie Sauerstoff- und Kohlendioxidtransport verantwortlich sind, erfolgt mit einer kovalenten Bindung zu diesen Gruppen zwangsweise auch eine andere biologische Funktion des Hämoglobins. Es könnten zwar Präparate hergestellt werden, deren intravasale Halbwertzeit den ausreichenden Wert von zwölf Stunden besitzen, jedoch erfolgt meist gleichzeitig eine Erhöhung der Sauerstoffaffinität. Auf der anderen Seite kann man eine stromafreie Hämoglobinlösung durch Kopplung von Pyridoxalphosphat an die endständigen Aminogruppen mit einer auf Dauer erniedrigten Sauerstoffäffinität herstellen. Zur Verbesserung der intravasalen Halbwertzeit gibt es Produkte, bei denen durch Bindungseinheiten mehrere Hämoglobinmoleküle chemisch kovalent miteinander verbunden werden. Durch diesen Vorgang der kovalenten Verknüpfungen sind diese Produkte vom Prinzip her mit den polymergebundenen Produkten vergleichbar.
    [0008] Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Hämoglobinpräparat mit erhöhter intravasaler Verweildauer und erniedrigter Sauerstoffäffinität zu entwickeln.
    [0009] Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Hämoglobin mit einem wasserlöslichen Polymeren über Phosphat-, Sulfat-, und/oder Sulfonat-Gruppen absorptiv gebunden ist. Unteransprüche 2 bis 4 betreffen vorteilhafte Ausbildungen des erfindungsgemäßen Blutersatzes.
    [0010] Das erfindungsgemäße Mittel wird dadurch hergestellt, daß ein wasserlösliches Polymer durch Einführung von freien OH-, NH-, SH- und/oder COOH-Gruppen aktiviert und anschließend mit einer Verbindung, die die Fähigkeit besitzt Hämoglobin absorptiv zu binden, und Phosphat-, Sulfat- und/oder Sulfonat-Gruppen enthält, umgesetzt wird und daß das entstehende Produkt anschließend mit Hämoglobin zusammengebracht wird. Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen 6 bis 10 beschrieben.
    [0011] Erfindungsgemäß werden Affinoren, die eine hohe Affinität zu Hämoglobin aufweisen und gleichzeitig die Sauerstoffdissoziationskurven nach rechts verschieben, kovalent an verschiedene Polymere, die als Trägerverbindung fungieren, gebunden. Dadurch wird erreicht, daß das Polymermolekül über die Affinorkomponente fest an Hämoglobin adsorbiert wird und somit die Ausscheidung des Hämoglobins über die Niere durch das höhere Molekulargewicht erschwert wird. Gleichzeitig wird die Sauerstoffäffinität des adsorptiv gebundenen Hämoglobins gegenüber dem stromafreien Hämoglobin erniedrigt.
    [0012] Erfindungsgemäß kann als Polymer jedes bekannte Plasmaersatzmittel verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch Polysacharide, insbesondere Dextran, eingesetzt.
    [0013] Als Affinoren sind insbesondere Phosphorsäure bzw. Derivate 8-Hydroxy-1,3,6-pyren-trisulfonat, Pyridoxalphosphat, N-(2,4-Diphosphobenzyl)-1-amino-5-naphthalinsulfonsäure, 2,3-Disphosphoglycerat, Adenosintriphoshat, Inositoltetraphosphat, Inositolpentaphosphat, Inositolhexasulfat und vorzugsweise Inositolhexaphosphat geeignet. Einerseits bewirkt Inositolhexaphosphat in der Reihe 2,3-Diphosphoglycerat/ Adenosintriphosphat/Inositoltetraphosphat/Inositolpentaphosphat/Inositolhexasulfat/Inositolhexaphosphat, die größte Abnahme der Sauerstoffäffinität des Hämoglobins. Andererseits besitzt der Komplex Hämoglobin/Inositolhexaphosphat in der Reihe: 2,3-Diphosphoglycerat/Inositolpentaphosphat/ Inositolhexasulfat/Inositolhexaphosphat die kleinste Dissoziationskonstante. Abgesehen von diesen Eignungsfaktoren kommt Inositolhexaphosphat im menschlichen Organismus natürlich vor. Prinzipiell gibt es Verbindungen, die eine noch größere Affinität zum Hämoglobin und eine noch kleinere
    [0014] Dissoziationskonstante des entsprechenden Komplexes besitzen als Inositolhexaphosphat. Das sind vor allem analog aufgebaute Substanzen, die mehr als sechs Phosphorsäura-oder Sulfatreste besitzen.
    [0015] Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Blutersatzes wird das wasserlösliche Polymer aktiviert. Am Beispiel von Dextran läßt sich dies synthetisch am einfachsten und mit den besten ümsetzungsgraden durch katalytische Reaktion mit Epichlorhydrin durchführen. Als Katalysator wird z.B. Zinktetrafluoroborat verwendet. Auf diese Weise entsteht zunächst die nicht reaktive Verbindung (I), die während der Herstellung nicht schon zu Vernetzungen führt. Im alkalischen Medium wandelt sich diese Verbindung (I) in die sehr reaktive Epoxidvariante (II) um:
    [0016]

    Die Kopplung des Hämoglobin-Affinors, z.B. Inositolhexaphosphats (IHP), an lösliches Dextran kann dann z.B. entsprechend folgender Reaktion erfolgen:
    [0017]
    [0018] wobei R einen Inositolring mit restlichen fünf Phosphorsäuregruppen darstellt.
    [0019] Ebenso läßt sich ein erfindungsgemäßes Produkt ausgehend von 3-Amino-2-hydroxypropyl-dextran (IV) herstellen, das durch Reaktion des 3-Chlor-2-hydroxypropyi-dextran (I) oder der Epoxydvariante (II) im wäßrigen Medium mit Ammoniak erhalten werden kann. In diesem Fall muß die unreaktive Aminogruppe des 3-Amino-2-hydroxypropyl-dextrans (IV) aktiviert werden, z.B. durch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Epichlorhydrin.
    [0020]

    wobei R die obige Bedeutung besitzt.
    [0021] Um eine Erhöhung der Zahl der Phosphatgruppen des Affinors zu erreichen, können mehrere aktivierte Inositolhexaphosphat-Gruppierungen oder einfach Phosphorsäuregruppen über
    [0022] Polyamine, z.B. Triethylentetramin- oder Polyethylenimin- Gruppierungen auf dem modifizierten Dextran örtlich angereichert werden.
    [0023] Hierzu wird epoxydaktiviertes Dextran z.B. mit Triethylentetramin umgesetzt. Dieses besitzt zwei endständige, primäre Aminogruppen, wovon eine bei der Reaktion mit 2, 3-Epoxypropyldextran umgesetzt wird. Das entstandene Produkt enthält 3 sekundäre und eine primäre Aminogruppe. Diese Aminogruppen dienen als Reaktionszentren bei der Umsetzung mit den durch
    [0024] Epichlorhydrin aktivierten Phosphatgruppen, den mit Epichlorhydrin aktivierten Inositolhexaphosphat sowie den ebenfalls mit Epichlorhydrin behandelten Alkalihydrσgenphosphat.
    [0025]
    [0026] Die Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert:
    [0027] Beisoiel 1
    [0028] Aktivierung von Dextran mit Zinketrafluoroborat/Epichlorhvdrin
    [0029] In einem 100-ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler und Tropftrichter werden 5 g Dextran (M=81600) unter Erwärmen im Ölbad in einer Mischung von 5 ml Wasser und 7,5 ml 25/£iger Zinktetrafluoroborat-Lösung aufgelöst. Hat die Temperatur 80ºC erreicht, tropft man unter starkem Rühren langsam insgesamt 25 ml Epichlorhydrin zu. Die Mischung wird drei Stunden bei 80ºC und anschließend bei Raumtemperatur ca. 10 Stunden gerührt.
    [0030] Das Polymer wird durch tropfenweises Eingießen in 1 1 Aceton gefällt, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt wiederholt in wenig Wasser aufgelöst und abwechselnd durch Eintropfen in Aceton oder Methanol gefällt. Man erhält 4 g 3-Chlor-2-hydroxypropyl-dextran als weißes Pulver, das in Wasser löslich ist. Durchschnittlicher Chlorgehalt: c a. 3 %.
    [0031] Umsetzung von 3-Chlor-2-hydroxypropyl-dextran mit Triethylentetramin
    [0032] 10 g 3-Chlor-2-hydroxypropyl-dextran (M=4oooo) werden in 1 1 Wasser (pH 9) aufgelöst. Nachdem einige Zeit gerührt wurde, gibt man 10 ml Triethylentetramin zu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht weiter. Anschließend wird, wie üblich, ultrafiltriert und das Konzentrat durch Einrühren im Aceton gefällt. Elementaranalyse Stickstoff: 4,92 %
    [0033] Chlor: 0,44 %
    [0034] Herstellung von aktiviertem Inositolhexaohoschat
    [0035] 54 g Natriumphytat pH 7 werden in 100 ml Wasser gelöst, mit 10 ml Epichlorhydrin versetzt und bei 30ºC 36 Stunden magnetisch gerührt. Anschließend wird die Lösung am Rotationsverdampf er bis zur Trockene eingeengt. Man erhält ein feines, weißes Pulver. Elementaranalyse Chlor: 10,6 % Phosphor: 15,1 %
    [0036] Umsetzung von triethylentetraminmodifiziertem Dextran mit aktiviertem Inositolhexaohosphat
    [0037] Mit Triethylentetramin modifiziertes 3-Chloro-2-hydroxypropyl-dextran wird in Wasser gelöst, mit einer wäßrigen Lösung des aktivierten Phosphats versetzt und gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung in einer Ultrafiltrationszelle über ein PM-10-Membran konzentriert. Durch Eingießen in Methanol wird das Umsetzungsprodukt ausgefällt. Nach dem Absetzen des Niederschlags saugt man ab, wäscht mit Methanol und trocknet. Durchschnittlicher Phosphorgehalt: ca. 6 %
    [0038] Beisoiel 2
    [0039] Herstellung von 3-Amino-2-hvdroxvoropyl-dextran
    [0040] 4 g 3-Chlor-2-hydroxypropyl-dextran werden wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt und in einem 200 ml-Erlenmeyerkolben in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 20 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung aufgelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden magnetisch gerührt. Anschließend gibt man die Lösung tropfenweise in 1 1 Methanol. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Zur Reinigung wird das Produkt ebenfalls wiederholt in wenig Wasser aufgelöst und durch Eintropfen in 1 1 Methanol gefällt. Man erhält 3,5 g weißes Pulver. Durchschnittlicher Stickstoffgehalt: ca. 1 %.
    [0041] Umsetzung von 3-Amino-2-hydroxyprooyl-dextran mit Natriurrtphytat 18 g Natriumphytat werden nach und nach unter Rühren und gleichzeitiger Kühlung mit Eiswasser in 200 ml Wasser eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird so lange gerührt, bis die Lösung klar ist. Dann stellt man mit Salzsäure auf pH 7 und fügt 2 g 3-Amino-2-hydroxypropyl-dextran und 300 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Rühren hinzu.
    [0042] 10 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer Mischung von 40 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 20 ml
    [0043] Wasser aufgelöst (eventuell unter Erwärmen) und dann zu der obigen Lösung getropft. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Das Hexamethylphosphorsäuretriamid wird im Vakuum entfernt und die wäßrigen Lösungen ultrafiltriert. Die Konzentrate werden gefriergetrocknet. Durchschnittlicher Phosphorgehalt: ca. 8 %.
    [0044] Beisoiel 3
    [0045] Umsetzung von Phosohatouffer oH 7 mit Epichlorhydrin
    [0046] 142 g (1 mol) Dinatriumhydrogenphosphat und 136 g (1 mol) Kaliumhydrogenphosphat werden in 2 1 Wasser aufgelöst und die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Dann gibt man 111 g (1,2 mol) Epichlorhydrin zu und rührt 72 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird am Rotationsverdampfer das Volumen der Lösung auf einen Liter eingeengt Für die Analyse werden 50 ml dieser Lösung zur Trockne eingedampft.
    [0047] Elementaranalyse Chlor: 8,2 % Phosphor: 14,4 %
    [0048] Die Umsetzung des aktivierten Phosphats mit triethylentetramin-modifiziertem Dextran erfolgt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Durchschnittlicher Phosphorgehalr: ca. 5 % Beispiel 4
    [0049] Umsetzung von Phosphorsäure mit Epichlorhydrin
    [0050] 10 g Epichlorhydrin werden unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 45 Minuten zu 20 g 84 %iger Phosphorsäure getropft. Nach erfolgter Zugabe wird für weitere 30 Minuten gerührt. Man verdünnt anschließend mit Wasser auf 350 ml und versetzt die Lösung dann unter Rühren nach und nach mit insgesamt 75 g Bariumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion.
    [0051] Die weitere Umsetzung mit aktiviertem Dextran erfolgt nach dem in Beispiel 1 oder 3 beschriebenen Verfahren. Durchschnittlicher Phosphorgehalt: ca. 5 %
    [0052] Beispiel 5
    [0053] Die Inositolhexaphosphat/Dextran-Kopplungsprodukte werden mittels Gelchromatographie auf die erfolgte Kopplung sowie ihre Eignung zur Adsorption an Hämcglobin untersucht. Verschiedene Mischungen der Kopplungsprodukte mit Hämoglobin werden gelchromatographisch nach ihrem Molekulargewicht aufgetrennt. Im Gegensatz zum reinen Hämoglobin, bei dem immer nur ein einzelner scharfer Peak auftritt, zeigen die Chromatogramme der Mischungen von Hämoglobin mit den Kopplungsprodukten in allen Fällen zwei je nach den Chromatographiebedingungen (Gele, Laufmittel usw.) mehr oder weniger voneinander getrennte Peaks. Dies zeigt, daß neben dem reinen Hämoglobin die Fraktion eines höhermolekularen, hämoglobinhaltigen Produktes enthalten ist, die sich gelchromatographisch abtrennen läßt.
    [0054] Die Kopplungsprodukte bewirken die zu erwartende Rechtsverschiebung der Sauerstoffdissoziationskurve des Hämoglobins. aktivierter Phosphorsäure oder mit aktiviertem 8-Hydroxy-1,3,6-pyren-trisulfonat, Pyridoxalphosphat, N-(2,4-Diphosphobenzyl)-1-amino-5-naphthalensulfonsäure, 2,3-Diphosphoglycerat, Adenosintriphosphat, Inositoltetraphosphat, Inositolpentaphosphat und/oder Inositolhexasulfat, vorzugsweise Inositolhexaphosphat umgesetzt wird.
    [0055] 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymer ein Plasmaersatzmittel, vorzugsweise Dextran verwendet wird.
    权利要求:
    ClaimsBiutersatzPatentansorüche
    1. Blutersatz auf der Basis von bioverträglichen Polymeren und Hämoglobin, dadurch gekennzeichnet, daß das Hämoglobin mit einem wasserlöslichen Polymeren über
    Phosphat-, Sulfat-, und/oder Sulfonat-Gruppen adsorptiv gebunden ist.
    2. Blutersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur adsorptiven Bindung des Hämoglobins das Polymer an mehreren Stellen mit Phosphorsäuregruppen oder mit 8-Hydroxy-1,3,6-pyrentrisulfonat, Pyridoxalphosphat, N-(2,4-Diphosphobenzyl)-1-amino-5-naphthalin-sulfonsäure, 2,3-Diphosphoglycerat, Adenosintriphosphat, Inositoltetraphosphat, Inositolpentaphosphat und Inositolhexasulfat, vorzugsweise Inositolhexaphosphat chemisch gebunden ist.
    3. Blutersatz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß an jeder Bindungsstelle 4 bis 20 Phosphat-, Sulfat- und/oder Sulfonat-Gruppen vorhanden sind.
    4. Blutersatz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein Plasmaersatzmittel, vorzugsweise Dextran ist.
    5. Verfahren zur Herstellung des Blutersatz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches Polymer durch Einführung von freien OH-, NH-, SH- und/oder COOH-Gruppen aktiviert und anschließend mit einer Verbindung, die die Fähigkeit besitzt Hämoglobin adsorptiv zu binden und Phosphat-, Sulfat- und/oder Sulfonat-Gruppen enthält, umgesetzt wird und daß das entstehende Produkt anschließend mit Hämoglobin zusammengebracht wird.
    Verfahren hach Anspruch 5 , dadurch gekennzeichnet, daß die das Hämoglobin adsorbierende Verbindung vor der Umsetzung mit dem Polymeren, vorzugsweise mit Epichlorhydrin aktiviert wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet daß das Polymer durch Umsetzung mit Epichlorhydrin unter Anwesenheit eines Katalysators oder mit Dicyclohexylcarbodiimid aktiviert wird.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Epichlorhydrin aktiviertes Polymer zur weiteren Einführung von reaktiven Gruppen mit einem niedermolekularen Polyamin, vorzugsweise mit Triethylentetramin oder Polyethylenimin umgesetzt wird.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das aktivierte Polymer mit
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-07-31| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1986-07-31| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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